GMP驗證潔凈廠房（HAVC）空調(diào)驗證

1.什么是潔凈空調(diào)系統(tǒng)呢？

HVAC采暖、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)是一個能夠通過控制溫度、相對濕度、空氣運動于空氣質(zhì)量（包括新鮮空氣、氣體微粒和氣體）來調(diào)節(jié)環(huán)境的系統(tǒng)的總稱?？諝鈨艋到y(tǒng)能夠降低或升高溫度、減少或增加空氣濕度和水分、降低空氣中顆粒煙塵污染物的含量。

2.HVAC系統(tǒng)構(gòu)成和工作原理

3.GMP驗證潔凈廠房（HAVC）空調(diào)系統(tǒng)的主要功能如下

3.1 維持潔凈室的溫度；

3.2 維持潔凈室于相鄰環(huán)境的正壓和負壓要求，有效防止交叉污染；

3.3 將HVAC系統(tǒng)對空調(diào)空間所造成的空氣污染降低到zui低程度；

3.4 滿足室內(nèi)通風(fēng)要求，并為保持室內(nèi)正壓提供補風(fēng)；

3.5 通過加濕或除濕處理，保持室內(nèi)相對濕度；

3.6 如有要求，可提供維持潔凈室潔凈度分級和段面風(fēng)速所需要的空氣流量。

4.無隔板過濾器（空氣過濾器）

4.1初效過濾器
效率低，成本也低，用于預(yù)過濾，捕集外部空氣中經(jīng)常出現(xiàn)的較大的顆粒，也用于以延遲中效過濾器的使用時間。

4.2中效過濾器

過濾器成本相對較高，一般用于yi級下游，用于捕集較小顆粒物的微粒，用于保護分管及高效過濾器。

4.3 高效過濾器

設(shè)置在排風(fēng)口，具有過濾效率高、阻力低、容塵量大等特點。

5.潔凈室環(huán)境組成

6.HAVC系統(tǒng)驗證-URS

7.廠房驗證布局

確認房間的布局是否符合URS要求。

8.空調(diào)系統(tǒng)功能劃分確認

確認各空調(diào)系統(tǒng)的劃分符合URS要求。

9.換氣次數(shù)設(shè)計確認

確認各房間的換氣次數(shù)是否符合URS要求

10.潔凈室人員數(shù)量控制

10.1國家《GMP規(guī)范》中提出的“潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴格控制。"的規(guī)定，其最終目的是保護潔凈環(huán)境的空氣質(zhì)量，防止過多的進入人員會帶來的空氣質(zhì)量及環(huán)境的污染，從而造成對產(chǎn)品的污染和交叉污染，特別是在潔凈區(qū)（室）內(nèi)，因此提出限制人員的規(guī)定要求；
10.2《GMP規(guī)范》中僅有“潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）"的分別，而對“潔凈區(qū)（室）"僅進行了“空氣潔凈度"的劃分：并同時對“潔凈區(qū)（室）在生產(chǎn)過程中的管理"提出了諸如：工藝流程、設(shè)備、生產(chǎn)操作、潔凈衣物、器具清潔洗消等方面的管理規(guī)定；

10.3但為了加強管理，進出潔凈區(qū)（室）內(nèi)的人員數(shù)量可以這樣計算管理：按照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》的要求：①保證室內(nèi)每人每小時的新鮮空氣量不小于40m3。②根據(jù)不同的空氣潔凈度和工作人員數(shù)量，醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房內(nèi)人員凈化用室面積，一般可按潔凈區(qū)設(shè)計人數(shù)平均每人4～6㎡計算。③人數(shù)=生產(chǎn)區(qū)域人數(shù)+QA+取樣人數(shù)+生產(chǎn)或質(zhì)量部門監(jiān)管人數(shù)+藥監(jiān)局檢查人數(shù)
通過驗證，檢測潔凈區(qū)（室）內(nèi)不同潔凈級別處的空氣潔凈度質(zhì)量，以確定潔凈區(qū)系統(tǒng)內(nèi)允許的最大人員數(shù)量是多少。

11.壓差設(shè)計確認

確認各房間的壓差符合URS要求，不同級別潔凈間之間的壓差應(yīng)不大于10Pa。

12.溫濕度設(shè)計確認

確認各房間的溫濕度符合URS要求，溫度應(yīng)控制在18℃-26℃，相對濕度應(yīng)控制在45%RH-65%RH。

13.照度設(shè)計確認

確認各房間的照度符合要求，主要工作室的照度應(yīng)大于300Lux。

14.氣流流型確認

潔凈室氣流形式可以分為單向流或非單向流兩種。如果綜合利用兩種氣流，通常叫做混合氣流。

15.空調(diào)自凈時間如何測試：將環(huán)境污染到靜態(tài)的100倍，是開著空調(diào)還是先關(guān)閉空調(diào)，等到了100倍再開？開著空調(diào)人為污染最高才不到10倍，怎么解？

100：1是自凈方法，對于濃度達不到的可用恢復(fù)率檢測方法，具體換算公式可以參考ISO14644-3或者GB/T25915-3。

16.空調(diào)回風(fēng)，送風(fēng)選擇一個監(jiān)控溫濕度，用哪個好？

空調(diào)系統(tǒng)控制溫濕度可以分兩個層面理解，一是通過送風(fēng)提供房間溫濕度，在此層面上，送回風(fēng)監(jiān)測都可以。二是平衡，或者去除房間的產(chǎn)熱產(chǎn)濕，在此層面上，回風(fēng)更科學(xué)。所以優(yōu)選回風(fēng)監(jiān)控，更有代表性。

17.一級和二級潔凈區(qū)：溫度20~24℃，相對濕度45%RH~60%RH；C級和D級潔凈區(qū)：溫度18~26℃，相對濕度45%RH~65%RH；為什么會有這樣的溫濕度要求差異？

當(dāng)藥品生產(chǎn)無特殊要求時，潔凈室的溫度范圍可控制在18℃~26℃，相對濕度控制在45%RH~65%RH。由于無菌操作核心區(qū)對微生物要求較高，對該區(qū)域的操作人員的服裝穿著有特殊要求，通常進入該區(qū)域的操作人員會穿著兩層潔凈服，因此該區(qū)域的溫濕度要求相對嚴格一些可按如下數(shù)值設(shè)計。

18.一級潔凈區(qū)GMP規(guī)定微生物＜1，空調(diào)系統(tǒng)PQ測試的時候，發(fā)現(xiàn)有個別培養(yǎng)皿長菌，有人認為多點計算平均值，結(jié)果合格就可以放行。也有人認為，長菌就是不合格。該怎么處理呢？

個人對于平均值的理解如下：

每個測試樣品的取樣量或測試時間和標(biāo)準規(guī)定不一致，如GMP規(guī)定沉降菌的單位為“cfu/皿*4小時"，但實際僅放置了0.5小時，檢測結(jié)果應(yīng)使用平均值的計算方法折合到標(biāo)準單位。每點連續(xù)取多個樣品，以平均值作為該點微生物負荷水平；每個區(qū)域，多個測試結(jié)果取平均值，作為該區(qū)域微生物負荷水平；標(biāo)準定義為“＜1"，可以另類理解是定義為“0"，“＜1"代表著未檢出，是基于當(dāng)前的檢測條件而言。不使用“0"，是考慮了檢測的不確定性。對于微生物檢測結(jié)果的判定，應(yīng)每點單獨判定，“＜1"就意味著只要有微生物檢出，就算是超標(biāo)，就應(yīng)該進行調(diào)查分析。對于微生物負荷水平的平均值，一般不用于判定是否合格，主要用于統(tǒng)計分析，如:潔凈區(qū)微生物負荷分析、微生物負荷趨勢分析報告等。如果把“＜1"理解為可以多點或多個測試數(shù)據(jù)取平均值（小數(shù)），平均值＜1即判定合格，這種判定方法是不妥的。

19.空調(diào)系統(tǒng)是不能清潔的，日常維護怎么做？

維護工作有很多，簡單列舉,供參考：初效、中效應(yīng)定期清洗或更換，高效過濾器的泄漏率定期測試或評估是否堵塞，必要時更換。定期檢查空調(diào)機組的其它機械部分如：風(fēng)機潤滑，風(fēng)機皮帶磨損更換（或皮帶張力調(diào)整），表冷器、蒸汽盤管內(nèi)外部的定期清洗等?？照{(diào)系統(tǒng)風(fēng)量、壓差等參數(shù)在監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)偏移，需要糾偏調(diào)整。空調(diào)系統(tǒng)相關(guān)的儀表，定期校準。

20. C/D級潔凈區(qū)的壓差梯度設(shè)計和調(diào)試均為10Pa，但有波動，偶爾會低于10Pa（zui低8Pa），質(zhì)量部認為壓差和GMP規(guī)定不符，需要重新調(diào)節(jié)，但工程部認為這個差值很小，出現(xiàn)時間也不多，不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，不需要調(diào)節(jié)，該怎么去管理？

CFDA GMP規(guī)定，不同潔凈區(qū)壓差應(yīng)≥10Pa；EU GMP和FDA GMP規(guī)定，潔凈區(qū)對外壓差應(yīng)維持10~15Pa(推薦值)；從GMP規(guī)定來說，壓差低于10Pa屬于偏差，應(yīng)該進行處理，質(zhì)量部的意見沒錯。從這個問題的源頭來說，設(shè)計院設(shè)計壓差是10Pa，沒有考慮壓差的波動情況。質(zhì)量部和工程部應(yīng)該溝通確定一個范圍如13±2Pa。在這個基礎(chǔ)上去管理了。

21.懸浮粒子

21.1取樣點數(shù)量

在GMP附錄1提出懸浮粒子測試方法可參照ISO14644-1。取樣點最小數(shù)量（NL）可以根據(jù)ISO14644-1中“表A.1-有關(guān)潔凈室區(qū)域的取樣點"進行設(shè)計。如果潔凈室面積小于2m2，可以選定額外的取樣點，同時考慮GB/T16292-2010的要求，每個潔凈室取樣點最小數(shù)量一般設(shè)計為不少于2個。

21.2取樣位置

人員是對環(huán)境產(chǎn)生活性和非活性微粒的重要因素，通常選擇門口（人員流動較大）、操作臺面附近（生產(chǎn)活動多）、回風(fēng)口附近（粒子濃度較大區(qū)域）、距回風(fēng)口最遠角（容易形成氣流死角）等位置，同時應(yīng)考慮選擇的取樣位置不能干擾潔凈環(huán)境或增加產(chǎn)品污染的風(fēng)險。

21.3取樣量

可由公式Vs=(20/Cn )×1000確定。

公式中：VS代表取樣點的單次；zui低取樣量，用升（L）表示；Cn代表相關(guān)等級規(guī)定的最大被考慮粒徑之等級限值（每立方米的粒子數(shù)量）；20代表粒子濃度處于該等級限值時，可被檢測到的粒子數(shù)。

22.浮游菌

22.1取樣點數(shù)量

參考懸浮粒子要求。

22.2取樣位置

除參照“動態(tài)"懸浮粒子取樣位置確定要求外，同時應(yīng)考慮微生物污染極有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響及最有可能表現(xiàn)出實際生產(chǎn)過程中微生物擴散最嚴重的位置或者有助于污染蔓延的區(qū)域。

22.3取樣量

參考“靜態(tài)"浮游菌測試要求，浮游菌測試方法請參考GB/T 16293-2010。

23.沉降菌

23.1取樣點數(shù)量

參考“動態(tài)"懸浮粒子取樣點數(shù)要求。

23.2取樣位置

參考“動態(tài)"浮游菌取樣位置選擇要求。

23.3最少培養(yǎng)皿數(shù)

參考“靜態(tài)"沉降菌測試要求。

23.4每個取樣點一般采樣一次，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)，每個位置的沉降碟累計暴露時間為4小時，沉降菌測試發(fā)法請參考GB/T 16294-2010。

24.表面微生物

24.1取樣點數(shù)量

依據(jù)表面微生物取樣位置評估結(jié)果確定。

24.2取樣位置

通?？紤]每個生產(chǎn)環(huán)境與產(chǎn)品的接觸程度，很可能給產(chǎn)品帶來生物負荷的位置，包括最難接近或最難清潔、滅菌或消毒位置，設(shè)備表面，儲存容器，傳送帶，人員手套及墻壁、地面、門把手、椅子、測試儀器、傳遞窗、控制面版等位置；同時應(yīng)考慮選擇的取樣位置不能干擾潔凈環(huán)境或增加產(chǎn)品污染的風(fēng)險。

25.安裝確認（IQ）

26.運行功能確認（OQ）

27.性能確認（PQ）

公司背景介紹：

澤恒.華譜在計量校準、驗證與確認的優(yōu)勢是專注做生物制藥質(zhì)控服務(wù)，針對一些特殊的儀器都非常熟悉，主要團隊來源于制藥公司和儀器廠家，對儀器和GMP法規(guī)都很熟悉，比如：我們團隊專門研發(fā)了替代進口的熒光定量PCR儀校準裝置，較大限度上降低熒光定量/定性PCR儀校準的成本（遠低于其他同行）；我們開發(fā)了細胞計數(shù)儀的校準內(nèi)部規(guī)程；開發(fā)了細胞復(fù)蘇儀的內(nèi)部校準規(guī)程；開發(fā)了凝膠電泳掃描儀的校準規(guī)程；我們開發(fā)了溫度驗證所需要的較低溫和較高溫一體化無線探頭，降低用戶大量使用探頭時的成本，代替了進口；這些例子還有很多，因為我們都是生物出身，所以我們關(guān)注每一個生物用戶工藝要求，在生物制藥儀器設(shè)備上面專注，“與質(zhì)量同行、做儀器設(shè)備質(zhì)控”，為了讓生物制藥更安全而努力。

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