研究背景
唐氏綜合征（Down syndrome, DS），也稱為21-三體綜合征，是由異常攜帶21號(hào)染色體的額外拷貝而引起的先天性智力障礙疾病。我國(guó)約有100萬唐氏患者，在發(fā)育階段表現(xiàn)出智力障礙，40歲后會(huì)出現(xiàn)類似阿爾茲海默癥的病癥。患者除了神經(jīng)系統(tǒng)異常，還表現(xiàn)出自身免疫性疾病、炎癥性疾病和增加血液系統(tǒng)惡性腫瘤的易感性。

β2-微球蛋白（β2-microglobulin，B2M）是細(xì)胞表面人類淋巴細(xì)胞抗原（HLA）的β鏈（輕鏈）部分，由淋巴細(xì)胞、血小板、多形核白細(xì)胞產(chǎn)生。B2M的結(jié)構(gòu)和功能是高度保守的，在脊椎動(dòng)物中作為MHC I和類MHC I分子的關(guān)鍵組分，B2M在細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）的免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。B2M可作為多種疾病的預(yù)后標(biāo)志物和有潛力的癌癥治療靶點(diǎn)，血液中B2M積累會(huì)發(fā)生認(rèn)知障礙和神經(jīng)損害。

廈門大學(xué)王鑫教授團(tuán)隊(duì)近期在Cell期刊發(fā)表了題為“β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function”?的文章，首-次發(fā)現(xiàn)外周血參與唐氏綜合征的認(rèn)知障礙，發(fā)現(xiàn)患者血液中β2-微球蛋白（B2M）表達(dá)升高，并且能夠穿過血腦屏障，作用于神經(jīng)細(xì)胞的NMDA受體，引發(fā)認(rèn)知損傷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除B2M基因或抗B2M抗體可抵消小鼠的突觸損傷，使用競(jìng)爭(zhēng)性多肽阻斷B2M與NMDA受體相互作用可恢復(fù)突觸功能。

研究?jī)?nèi)容

01：血漿B2M水平升高損害認(rèn)知和突觸功能

本研究團(tuán)隊(duì)通過連體共生手術(shù)將唐氏小鼠模型Dp16和野生型小鼠建立血液共享，發(fā)現(xiàn)唐氏小鼠血液會(huì)損害野生型小鼠的突觸功能。并且將唐氏患者血漿注射到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，也會(huì)損害小鼠的突觸，說明唐氏患者血漿存在導(dǎo)致突觸損傷的成分。通過蛋白質(zhì)組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)β2-微球蛋白（B2M）是患者血漿導(dǎo)致突觸損傷的“元兇”。

圖1  唐氏小鼠血液損傷連體野生型小鼠突觸可塑性

02：B2M下調(diào)可恢復(fù)小鼠的突觸和認(rèn)知功能

利用雙光子成像技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)游離的B2M可以穿過血腦屏障，進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，且腦中約一半的B2M來源于外周。研究人員通過尾靜脈注射抗體中和唐氏小鼠血中游離的B2M，顯著改善了唐氏小鼠的突觸和認(rèn)知功能，證實(shí)了外周的B2M參與調(diào)控唐氏認(rèn)知損傷。

圖2 B2M蛋白可以透過血腦屏障

03：阻斷B2M-NMDAR改善小鼠的突觸障礙  

B2M在大腦中的功能是否也依賴于MHC-I呢？研究團(tuán)隊(duì)在MHC-I缺陷的小鼠和T細(xì)胞受體缺陷的小鼠上進(jìn)一步驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)B2M同樣可以損傷這兩種小鼠的突觸功能，說明B2M對(duì)突觸和認(rèn)知功能的損傷不依賴于MHC-I和TCR。

利用蛋白質(zhì)譜技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)找到了B2M在腦中的作用靶點(diǎn)——NMDA受體，并發(fā)現(xiàn)了B2M通過結(jié)合NMDA受體GluN1亞基從而抑制受體功能。通過一系列電生理和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)篩選出了可以競(jìng)爭(zhēng)性阻斷B2M與GluN1結(jié)合的多肽GluN1-P2；腦內(nèi)注射GluN1-P2可以顯著恢復(fù)NMDA受體功能，并逆轉(zhuǎn)唐氏小鼠的突觸損傷。

圖3 B2M-GluN1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合肽改善唐氏和衰老小鼠突觸功能

研究結(jié)論

在衰老過程中，游離的B2M蛋白水平會(huì)顯著升高，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)GluN1-P2多肽同樣可以逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)突觸損傷。在多種導(dǎo)致認(rèn)知損傷的疾病狀況下，均有B2M水平顯著增加，如阿爾茨海默病和感染等，本研究發(fā)現(xiàn)的B2M作用模式可能是多種認(rèn)知障礙疾病的共有-病理機(jī)制。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了外周B2M通過血腦屏障損傷突觸的非經(jīng)典功能，揭示了B2M拮抗NMDA受體的新機(jī)制，為認(rèn)知障礙疾病提供了新的治療思路和藥物靶點(diǎn)。